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二戰(zhàn)時期的美國神藥，其制備技術(shù)被美國人播撒到了全世界，包括中國。

文｜周小康

電影《陳毅市長》中，青霉素是被美帝國主義壟斷的神藥，黑暗落后的舊中國無法生產(chǎn)，國民黨政府不發(fā)展民族工業(yè)、不支持科學(xué)研究，人民只能高價購買洋藥救命。

許多抗日劇中對此都有驗證，《亮劍》中李云龍負重傷后，需要上級領(lǐng)導(dǎo)專門派人送去一盒珍貴的「盤尼西林」（青霉素的商品名）才得以幸免。其他想象力更豐富的影視作品里，青霉素更是要花費大量黃金購買、甚至通過特工行動奪取的神物。

· 2008年電影《盤尼西林1944》中，抗戰(zhàn)敵我雙方為了爭奪兩箱青霉素展開激烈較量，造成大量傷亡

事實上，中國即使在抗戰(zhàn)時期也并非青霉素荒漠，美國更是早在1949年以前就通過各種渠道，向中國提供了青霉素的制備技術(shù)。

與傳說中美國「漫天要價」，堅持由美方人員操作進口美國設(shè)備的嘴臉截然相反，當時的美國既為中國捐贈過青霉素的生產(chǎn)設(shè)備，也培養(yǎng)和輸出了中國最早的一代青霉素專家，提供了他們工作必需的資料和菌株。

戰(zhàn)場上的盤尼西林

二戰(zhàn)的大部分時間里，無論國共、日本還是其他任何軍隊，都不可能搞到青霉素，因為這種新藥直到1943年才真正走出實驗室。

雖然1928年英國科學(xué)家亞歷山大·弗萊明就發(fā)現(xiàn)了青霉素，但直到1940年，錢恩、佛洛里、哈特利組成的牛津小組實驗室提取了青霉素結(jié)晶，才累積出足夠劑量用于臨床試驗。

他們的相關(guān)研究成果，于1940年發(fā)表在國際權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上。

由于牛津大學(xué)無法提供經(jīng)費，且在專利問題上與研究者有分歧，佛洛里和哈特利于1941年7月前往美國，尋求政府支持，很快對接到了美國農(nóng)業(yè)部的北方研究實驗室。

掌握了青霉素基礎(chǔ)技術(shù)的美國政府，篩選出三家企業(yè)，準備規(guī)?；a(chǎn)青霉素。它們都是今天的制藥巨頭：輝瑞、默沙東、施貴寶。

1943年3月1日，輝瑞建成全世界第一座青霉素規(guī)?；S，擁有14個7500加侖大型發(fā)酵罐，產(chǎn)量每月4500萬單位，是原定預(yù)期產(chǎn)量的5倍以上。

作為盟國，中國也開始收到美國援助的盤尼西林。由于包括香港在內(nèi)的沿?？诎兑驯M數(shù)喪失，這些物資只剩下駝峰航線一條通路。

· 當時的青霉素工藝并不完善，成品為黃色無定形粉末，需要冷藏儲存，即使美軍也不可能實現(xiàn)「每個士兵背包里都有一份青霉素」

戰(zhàn)爭時期，青霉素需求巨大，僅援華就要每月4億單位，幾乎是輝瑞首個工廠產(chǎn)量的10倍。為了保證供應(yīng)，美國政府與輝瑞協(xié)商，將其研發(fā)的深罐發(fā)酵工藝包授權(quán)給其他19家藥企使用。

抗戰(zhàn)末期，國共雙方也都各自搞了一些土法盤尼西林，源頭都來自美國的培養(yǎng)和協(xié)助。

國民黨方面，「中國青霉素之父」、康奈爾大學(xué)博士樊慶笙，帶回了美國醫(yī)藥援華會（ABMAC）提供的血庫（包括血庫設(shè)備凍干血漿制備技術(shù)），以及三支極其珍貴的菌種，其中第三支由威斯康辛大學(xué)捐贈。

在昆明，樊慶笙等人1944年9月5日在舊皮鞋上獲得了帚狀霉菌，通過液面培養(yǎng)法，研制出了中國第一批5萬單位/瓶的青霉素。

他們當時服務(wù)的中央防疫處（「中防處」），是中國第一個國家衛(wèi)生防疫機構(gòu)，也是今天北京生物研究所和天壇生物公司的前身。

· 1945年9月2日，中防處昆明大樓前全體職員慶祝同盟國勝利大會合影

延安領(lǐng)導(dǎo)青霉素生產(chǎn)的，則是長期在晉察冀工作、白求恩犧牲后擔任衛(wèi)生顧問的傅萊醫(yī)生（Richard Frey），他被稱為「奧地利白求恩」。

1944年夏，傅萊醫(yī)生以救濟中國總會（UCR）晉察冀代表的身份，通過美國援華委員會（CAC）的幫助，于次年初從英美索取到了青霉菌菌種和相關(guān)研究資料，并制定出研制計劃。

土法生產(chǎn)初制青霉素的小作坊，設(shè)在了延安城東柳樹店中國醫(yī)大內(nèi)，失敗50多次后終獲成功。

· 延安時期的中國醫(yī)大

這些土制青霉素產(chǎn)量極低，昆明每周產(chǎn)量僅50萬單位，大概有10瓶，到抗戰(zhàn)結(jié)束不過百來瓶，延安產(chǎn)量大概更不足道。

真正開始探索工業(yè)生產(chǎn)青霉素的，是抗戰(zhàn)勝利后的國民政府。

天壇旁邊的青霉素制造室

戰(zhàn)爭結(jié)束后，中防處回遷北京，于1947年元旦在天壇附近建成了青霉素制造室。

「天壇廠」的發(fā)酵、提煉以及冷凍、真空干燥等設(shè)備均來自美國醫(yī)藥助華會的捐贈，是中國當時僅有的抗生素生產(chǎn)場所，相當于一個示范廠或中試車間。

除了規(guī)模有限，制造室的主要問題是生產(chǎn)的青霉素效價太低，只有100單位/毫升。此外，發(fā)酵用的培養(yǎng)基是一種專用的玉米浸出液（制備淀粉和葡萄糖的副產(chǎn)品），國內(nèi)無法生產(chǎn)，只能依靠美國進口。

留美的童村博士，于1948年1月試驗成功用棉籽粕替代美國進口用品，發(fā)酵效價大幅提升。制造室又在培養(yǎng)基中加入苯乙酸，產(chǎn)量進一步提高，效價最終達到750單位/毫升，可周產(chǎn)10萬單位/瓶的青霉素500-1000瓶不等。青霉素制造室還擴大干燥箱，啟用自動分裝器，加裝了更大的冷藏室。

· 童村畢業(yè)于約翰·霍普金斯大學(xué)，后師從北方研究實驗室與牛津小組直接對接的羅伯特·科希爾，學(xué)術(shù)路線完全嫡傳，是《陳毅市長》中老化學(xué)家的原型之一。左一為童村

1948年，中防處生產(chǎn)了11338瓶20萬單位/瓶青霉素，達到了戰(zhàn)時昆明產(chǎn)量的約100倍，共售出10143瓶，既補貼了研制經(jīng)費，也惠及了病患。

像京津滬這樣的大城市，從此便有機會獲得實用化的國產(chǎn)青霉素，尤其是北京協(xié)和醫(yī)院。

天壇廠本來只是一個開始。

1945年，聯(lián)合國善后救濟總署決定為六個歐洲國家分別援建一座400億單位年產(chǎn)能的青霉素工廠。最終，除了蘇聯(lián)境內(nèi)的烏克蘭和白俄羅斯，其他意大利、捷克斯洛伐克、波蘭、南斯拉夫四座工廠均建成。

· 1943年11月，43個國家建立了聯(lián)合國善后救濟總署，美國是發(fā)起國、最大捐贈者及其不少宏大計劃的主導(dǎo)設(shè)計者

在滿目瘡痍的戰(zhàn)后歐洲，青霉素援建的意義十分重大。世界衛(wèi)生組織開始籌建后，青霉素援建計劃被轉(zhuǎn)給了世衛(wèi)臨時委員會，成了后者的天字一號工程。

中國也一度被納入了青霉素援建計劃。1947年，在天壇廠的投產(chǎn)儀式上，劉瑞恒博士宣布了美國對華援助的青霉素三年生產(chǎn)計劃，而他擔任首席衛(wèi)生官的行政院善后救濟總署正是對口于聯(lián)合國善后救濟署。

與歐洲各國的援建廠相比，天壇廠的投資和規(guī)模要小得多，美國醫(yī)藥援華會提供的設(shè)備僅1.6萬美元，而援助前者的工廠單個要投資25萬美元。

按照計劃，下一個規(guī)模更大的青霉素工廠，將興建在工業(yè)基礎(chǔ)更好的上海。1948年4月，童村調(diào)往上海，出任政府善后事業(yè)保管委員會青霉素實驗組兼任組長。

中防處的青霉素研制工作，則暫由馬譽澂主持，他于1948年8月受到國民政府衛(wèi)生部派遣，前往加拿大多倫多衛(wèi)生學(xué)院進修青霉素制造；次年春，他通過該院院長引薦，前往康諾醫(yī)學(xué)研究所附屬青霉素廠實習(xí)4個月。1949年夏，他又去美國進行3個月的青霉素生產(chǎn)考察。

· 1947年秋冬，馬譽澂（左）和童村正在做青霉素提煉工藝的試驗

其中，加拿大的多倫多大學(xué)和康諾研究所，都是美國援助東歐青霉素標準工廠的設(shè)計單位，馬譽澂的行程顯然是為中國引進相同的工廠做準備。

之所以要通過加拿大，除了青霉素工廠的大部分設(shè)備本來就產(chǎn)自加拿大，也是因為戰(zhàn)爭已經(jīng)結(jié)束，美國政府強制企業(yè)授權(quán)的戰(zhàn)時安排已經(jīng)難以為繼。因此，美國采取曲線方案，向加拿大提供青霉素生產(chǎn)授權(quán)，并通過該國援建海外青霉素工廠，以避免政府和本國私人企業(yè)的利益沖突。

不過，等到馬譽澂1949年8月回國的時候，中國的政權(quán)更迭已完成大半，北京、上海、南京都不再屬于他原先服務(wù)的政府了。

美國 · 加拿大 · 捷克 · 中國

馬譽澂赴北美進修考察時，青霉素的生產(chǎn)技術(shù)早已經(jīng)歷了迭代和飛躍。

早在1944年上半年，加州埃默里維爾「謝爾發(fā)展實驗室」就利用沙氏離心機分離青霉素發(fā)酵液，回收效率從75%提高至85%。

1945年，芝加哥的化學(xué)工程師沃爾特·波得彼爾尼亞克利用自己的波氏逆流萃取器，進一步將青霉素發(fā)酵液回收效率提高至98%。更重要的是，這為提取臨床所需的有效組分維生素G創(chuàng)造了條件，生產(chǎn)白色、結(jié)晶的青霉素也變得更為容易。

馬譽澂在美國有沒有看到波氏逆流萃取器不得而知，但他肯定看到了青霉素結(jié)晶制備工藝，這是天壇廠不具備的。

參觀之后，他提出了從青霉素原始提取液中直接制取結(jié)晶的新工藝思路，并建議用醋酸鹽作結(jié)晶劑。

1949年8月，馬譽澂回到北京中央生物制品研究所（即原來的中防處和天壇廠），作為《陳毅市長》老化學(xué)家的原型之一，在新政權(quán)下主持青霉素研制工作。

· 馬譽澂等研制的青霉素鉀鹽晶體照片

1950年初，馬譽澂在研究所工廠內(nèi)進行了中試放大，生產(chǎn)出了中國第一批結(jié)晶青霉素鉀針劑。

1952年8月，馬譽澂奉調(diào)華東工業(yè)部上海醫(yī)藥器械制造公司藥品三廠，任研究室副主任，與先前來此工作的童村會合，參與創(chuàng)辦中國第一家抗生素專業(yè)生產(chǎn)廠——國營上海第三制藥廠。

· 1953年5月，上藥三廠正式投產(chǎn)，從此成為中國抗生素工業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，1980年代更名為先鋒藥業(yè)

除了工藝包、生產(chǎn)裝置、技術(shù)人員，上藥三廠在其他關(guān)鍵方面也不乏北美嫡傳，如其研究使用的W49-133無色青霉菌菌株，便是張為申博士從威斯康辛大學(xué)帶回的。

· 張為申還用白玉米面加少量乳糖，部分替代了原料中的進口乳糖。發(fā)酵時間因此延長后，他又通過補充無機鹽和增大通氣量等措施，對發(fā)酵時間予以控制

從援華委員會和醫(yī)藥助華會，到威斯康辛大學(xué)和北方研究實驗室的菌株和工藝，再到美國倡議建立的聯(lián)合國善后救濟署，中國的抗生素工業(yè)在美國或直接或間接的帶動下孕育而生，實現(xiàn)了艱難的起步。

不過，上藥三廠初期的生產(chǎn)工藝畢竟落后，其生產(chǎn)的青霉素一直有較嚴重的質(zhì)量問題，尤其是結(jié)晶顆粒大，即使細致研磨，注射時還是容易堵塞針頭。

直到1956年，在捷克斯洛伐克的援助下，上藥三廠才完全掌握了青霉素的微顆粒結(jié)晶技術(shù)。

為什么是捷克斯洛伐克，而不是更直系親近的老大哥蘇聯(lián)？

因為，捷克斯洛伐克雖然沒有當時最先進的波氏逆流萃取器，但是有沙氏離心機，仍然是出自美國捐贈的加拿大改版青霉素工藝包。